肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，10%~15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移。靶向药物以及免疫疗法的应用在相当程度上改变了NSCLC脑转移的治疗策略。近日，克利夫兰诊所神经肿瘤学专家Manmeet Ahluwalia教授受邀介绍了肺癌脑转移的最新进展，医脉通整理如下：
Manmeet Ahluwalia：我们知道，肺癌是可能扩散到大脑的最常见癌症之一，临床资料显示约50%的脑转移瘤来源是肺。肺癌不是一种疾病，NSCLC占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%。包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来性变化。除此以外，随着检测技术的改善，其他少见的驱动基因的靶点逐渐被发现，如ROS1、HER2、RET、MET等，相应的靶向药物也有大量的临床研究在进行。
Manmeet Ahluwalia：ASCO 2020年会上更新了I / II期LIBRETTO-001研究的颅内活性相关数据，22例具有可测量CNS病灶的患者接受RET剂Selpercatinib （LOXO-292）颅内客观缓解率（ORR）达到了81.8%，包括5例(23%)完全缓解，13例(59%)部分缓解，4例（18％）病情稳定。颅内中位持续缓解时间达9.5个月，显示出非常好的疗效且持久耐用。同样，奥希替尼治疗脑转移的疗效已经在临床上获得肯定，现已成为EGFR突变NSCLC脑转移患者的首选药物。
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫疗法的应用引起了人们的极大兴趣，例如pembrolizumab单药的缓解率已经达到30％，此外最近报道的PD-1单抗联合CTLA-4单抗的疗效也令人振奋。
Manmeet Ahluwalia：ALK融合/重排发生率约占晚期NSCLC的3%-7%。脑是ALK阳性患者常见的转移部位，发生率约为20%-30%，治疗过程中脑转移发生率为60%-90%。近年来，ALK剂的队伍逐渐壮大。第一代ALK剂克唑替尼具有有限的血脑屏障渗透性，颅内ORR为20-30％。对塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼的研究显示，颅内ORR在50％~70％之间。劳拉替尼的入脑能力也很强，在一项II期研究中，其治疗1/2代ALK-TKI耐药患者的颅内ORR可以达到53.1%-87%。过去脑转移患者通常不接受药物治疗，因为血脑屏障渗透率有限，大多采用放疗、手术等，靶向药物的研发为NSCLC脑转移患者提供了更为简便有效的治疗方法，进一步延长了期。
Manmeet Ahluwalia：近年来，人们对脑转移的免疫治疗产生了浓厚的兴趣。一直以来，人们认为大脑中是不存在免疫细胞的，几年前由Kim Margolin领导的一项研究发现，使用ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移，获得了较好的脑部缓解。
最近，来自耶鲁大学的Goldberg博士及其同事开展的一项研究发现，在大部分无症状的有限脑转移非小细胞肺癌患者中应用pembrolizumab，缓解率就能接近30%，并且PD-L1阳性患者疗效确切，而5例PD-L1阴性患者均未见反应。
Manmeet Ahluwalia：在免疫治疗的试验设计和临床实践中，一直是一个被回避的角色。由于担心损害免疫治疗的效果，大部分的临床试验在设计时排除了在开始研究时接受的患者。我们团队发胎梦大全现，患者接受PD-1药物治疗时，与没有使用类固醇的脑转移患者相比，使用类固醇的患者的实际获益有限。类固醇经常被用于脑转移患者，因为脑转移瘤易诱发水肿，而类固醇是用来减轻水肿的主要药物，但我们知道类固醇具有免疫作用，如果免疫治疗前使用类固醇那么疗效不佳，但是又需要类固醇来减轻或减少免疫治疗的副作用。
Manmeet Ahluwalia：临床前研究发现放疗可以增强抗肿瘤免疫反应，增加肿瘤抗原，T细胞浸润，目前有多项研究正在探索。我们团队发表NeuroOncology的一项研究表明，与单独接受放射外科治疗的患者相比，免疫(主要是基于抗PD-1的治疗)联合放射外科治疗会获得更高的缓解率。
我们还发现，同时运用这两种疗法，即放射外科治疗在免疫治疗的半衰期内进行，可以观察到最佳的治疗反应。下一步我们需要确认这两种治疗方式的顺序如何，是先进行放疗，再给予免疫治疗药物？是像过去一样单次还是3次放射外科治疗+免疫？Silvia Formentis实验室的一项研究表明，3次放射外科治疗可以促进新抗原增加，从而具有更高的免疫原性，将其与免疫疗法相结合会发挥更好的疗效。
总而言之，免疫疗法在脑转移的治疗中具有非常可观的前景，尤其是在肺癌、黑色素瘤和肾癌等易发生脑转移的肿瘤中，我们需要评估的是如何应用现有的这些方法以及探索联合治疗，以期进一步改善患者。
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